Яичниковая система гипоталамуса. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

3. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая регуляторная система

Менструальный цикл в целом, с характерными циклическими изменениями в яичниках и эндометрии находится под контролем тесно взаимосвязанной эндокринологической сети, связывающей гипоталамус, гипофиз и яичники. Регуляция в этой системе идет по механизму обратной связи.

Люлиберин, секретируемый nucleus arcuatus в области медиобазального гипоталамуса, транспортируется по аксоном нейронов в капиллярную сеть системы воротной вены в гипофизарной ножке и, таким образом, с током крови достигает гонадотропных клеток передней доли гипофиза. Люлиберин взаимодействует со специфическими поверхностными рецепторами. Это стимулирует синтез и накопление ФСГ и ЛГ во внутриклеточных секреторных гранулах, равно как и их освобождение.

Освобождение люлиберина, так же как и последующее высвобождение ЛГ и ФСГ происходит в виде импульсов и регулируется нейротрансмиттерами. Норадренолин, например, стимулирует секрецию люлиберина, в то время как дофамин, кортиколиберин, окситоцин, вазопрессин, серотонин и эндогенные опиоиды обладают ингибиторным эффектом.

Индивидуальная частота и амплитуда импульсных выбросов люлиберина и ФСГ/ЛГ являются одной из функций менструального цикла. В течение фолликулярной фазы, например, импульсная частота освобождения ЛГ находится в диапазоне 60–120 в минуту. В течение лютеиновой фазы данная частота прогрессивно замедляется. Наибольшие интервалы между секреторными импульсами ЛГ наблюдаются незадолго до лютеиновой регрессии. Существует связь между концентрацией прогестерона в сыворотке крови и замедлением частоты секреторных импульсов ЛГ. С началом падения уровня прогестерона, примерно с 23 дня цикла, т.е. одновременно с началом лизиса желтого тела, частота импульсов секреции ЛГ прогрессивно растет.

Еще раз: люлиберин контролирует синтез и освобождение ФСГ и ЛГ. Циклические вариации соотношения ФСГ/ЛГ являются следствием различий чувствительности гипофиза к люлиберину, это определяется половыми стероидами и фолликулярным ингибином.

Гонадотропины ФСГ и ЛГ являются гормонами второго порядка. В органе-мишени, яичниках, их активность проявляется двояко: стимуляция роста фолликулов и стимуляция секреции половых стероидов. Механизмом «короткой» обратной связи ФСГ и ЛГ контролируют свою собственную секрецию. Яичниковые половые стероиды, в свою очередь, оказывают модулирующий эффект на гормональную систему гипоталамус-гипофиз-яичники посредством длинной связи. Таким образом, они вносят вклад в синхронизацию гормональных профилей на протяжении менструального цикла.

Эстрогены и прогестерон имеют двойную функцию: они могут выступать и как ингибиторы и как стимуляторы. Например, в конце фолликулярной фазы эстрадиол стимулирует синтез, везикулярное накопление и освобождение ЛГ, по всей видимости, усиливает освобождение ЛГ и ФСГ, вызванное эстрадиолом. Позже, во второй половине цикла, после созревания желтого тела, прогестерон начинает оказывать ингибиторное воздействие.

Молекулярно-биологические аспекты стероид-опосредованной обратной связи являются областью, полной неразрешенных проблем. После того, как в гипоталамусе были обнаружены рецепторы половых стероидов, появилась концепция, в соответствии с которой в основе данного механизма лежит регуляция синтеза нейротрансмиттеров, которые косвенно воздействуют на освобождение люлиберина. Более того, предполагается, что половые стероиды активируют люлиберин-разрушающие пептидазы.

Помимо этого, половые стероиды и фолликулярный ингибин воздействует на гипофизарно-яичниковую систему, селективно ингибируя секрецию ФСГ.

Необходимы дальнейшие исследования с целью выяснения модулирующего влияния СССГ и КСГ, связывающих половые стероиды, на регуляторную связь, существующую между гипоталамусом, гипофизом и яичниками. То же относится к метаболической способности печени и накопительным и метаболическим свойствам периферических органов-мишеней половых стероидов.

4. Овариальный цикл и регуляция биосинтеза половых стероидов в яичниках

Из 7 миллионов оогоний, примордиально присутствующих в женском организме, примерно 300–400 за период половой зрелости женщины, развиваются от стадии примордиального фолликула до полностью зрелой яйцеклетки. Примордиальный фолликул состоит из ооцита и максимум 10 гранулезных клеток с общим размером 0,1 мм. Нижеследующие стадии развития фолликула называются: стадия первичного, вторичного и третичного фолликула. Третичный фолликул в преовуляторную стадию содержит примерно 50–60 миллионов гранулезных клеток, заполненную жидкостью фолликулярную полость, называемую антрум, а также слой клеток оболочки, охватывающей гранулезные клетки.

Созревшая и готовая к овуляции яйцеклетка имеет диаметр примерно 20 мм.

В течение овариального цикла, как правило, только один примордиальный фолликул развивается до стадии полного созревания. По мнению многих исследователей, главной причиной подобного состояния вещей является регуляторная роль гормонального фона. Большинство неселективно развивающихся примордиальных фолликулов претерпевают атрезию. Селективный стимул, определяющий какой именно фолликул должен достигнуть зрелости, по всей видимости, берет свое начало в лютеиновой фазе предыдущего менструального цикла в форме гормонального сигнала. Подъем концентрации ФСГ, наблюдаемый в конце цикла одновременно с падением уровня прогестерона, вероятно, является ключевым инструментом выбора очередного примордиального фолликула и сенсибилизации его к дальнейшим гормональным импульсам.

Секреция эстрадиола повышается с началом созревания фолликула. Вслед за этим запускается нижеследующие механизмы: эстрадиол совместно с ФСГ индуцирует рецепторы, расположенные на поверхности гранулезных клеток. Результатом этого становится рост связывающей способности, что ведет к повышению чувствительности фолликулярного аппарата к ФСГ, вызывая тем самым дополнительный рост. Далее ФСГ активирует ароматазу, присутствующую в гранулезных клетках, тем самым запуская процесс превращения андрогенов в эстрадиол. На этой стадии эволюции созревающий фолликул, содержащий фолликулярную жидкость, богат ФСГ и эстрадиолом. Концентрация гормонов в фолликулярной жидкости является необходимым и достаточным для полноценного роста фолликула и его созревания, несмотря на то, что уровень эстрадиола, нарастающий вплоть до конца фолликулярной фазы, вызывает прогрессивную блокаду гипофизарной секреции ФСГ. Остальные фолликулы, достигшие только ранней стадии эволюции, лишаются ФСГ-стимуляции и погибают.

От начала до середины фолликулярной фазы гранулезные клетки практически лишены специфических рецепторов к ЛГ. Таким образом, эффект ЛГ на этой стадии менструального цикла ограничивается воздействием только на клетки внутренней оболочки стенки фолликула. Под действием ЛГ из эфиров холестерина образуются андрогены, которые транспортируются в гранулезные клетки в качестве предшественников эстрадиола.

Под действием ФСГ, к концу первой половины цикла, происходит усиленная индукция рецепторов ЛГ, расположенных на поверхности гранулезных клеток.

Решающее значение для процесса нормального созревания фолликула имеет пропорция стимулированных ЛГ андрогенов и стимулированного ФСГ эстрадиола. Избыточное количество андрогенов ведет к атрезии, и только сбалансированное доминорование эстрогенной стимуляции позволяет фолликулу полностью созреть.

Массированный выброс ЛГ, основанный на преовуляторном пике, вызывает лютеинизацию гранулезных клеток и переводит биосинтез стероидов на продукцию прогестерона. Одновременно, примерно 28–36 часов спустя массированного выброса ЛГ, инициируется овуляция. В дополнение к синтезу прогестерона, желтое тело также секретирует эстрадиол и андрогены.

Продолжительность синтеза прогестерона, равно как и его высвобождение на протяжении лютеиновой фазы, находятся в прямой зависимости от количества рецепторов к ЛГ, максимальное число которых наблюдается на 22 и 24 дни цикла. После начала менструального кровотечения ЛГ-рецепторы в желтом теле не определяются. В регуляторный механизм также вовлекается и ингибитор связывания ЛГ; присутствующий в клетках желтого тела и фолликулярной жидкости.

Не вызывает сомнений, что полноценное функционирование желтого тела может иметь место только в случае оптимальной гормональной стимуляции преовуляторного доминантного фолликула. Концентрация рецепторов к ЛГ является наиболее важным показателем нормального развития желтого тела, однако, поскольку индукция рецепторов ЛГ опосредуется ФСГ, транзиторное подавление ФСГ в течение фолликулярной фазы цикла может автоматически привести к снижению уровней эстрадиола и прогестерона, равно как и к редукции клеточной массы желтого тела. Применительно к клинической практике, главным выводом из вышесказанного может стать то, что лечение недостаточности желтого тела должно проводиться в течение фолликулярной фазы цикла, нежели чем заместительно в течение лютеиновой фазы.

Овуляция, представляющая собою выброс cumulus oophorus, провоцируется сочетанием повышения внутрифолликулярного давления, простагландин-опосредованной активации коллагеназ с последующей частичной деструкцией фиброзных структур стенки фолликула, а также сократительными стимулами.

Симптом бесплодия есть проявление истощения компенсаторных возможностей тех или иных звеньев системы регуляции репродукции. В 50 - 70% случае бесплодие определяется состоянием жены, в 20 - 25% случаев - состоянием мужа. В 10 - 30% случаев встречаются смешанные формы, а в 2 - 5% случаев причина бесплодия не ясна (2). В структуре женского бесплодия эндокринные нарушения встречаются в 35 - 40% случаев, нарушения функции маточных труб - в 30 - 40% случаев, маточные факторы - в 10%, шеечные - в 7 - 10% случаев, влагалищные - в 6%, экстрагенитальные - в 1%, психические - в 1% случаев. Такие или сходные данные приводятся в большинстве руководств по гинекологии (10).

Основой репродуктивной системы женщины является ось гипоталамус - гипофиз - яичник, правильное функционирование которой обеспечивает созревание полноценной яйцеклетки, адекватную подготовку эндометрия к беременности, трубный транспорт гамет, оплодотворение, имплантацию и сохранение ранней беременности.

Высшим органом регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси является центральная нервная система, путем целого комплекса прямых и обратных связей обеспечивающая стабильность работы системы репродукции при изменении внутренней и внешней среды (14, 21). К настоящему времени открыто более 36 пептидов, регулирующих секрецию Гн-РГ (28). На основании того, что все основные нейроэндокринные круги прямо или косвенно связаны с иммунной системой и кроме эндокринных центров связывают участки мозга с лимфоидной тканью, в настоящее время некоторые исследователи говорят не о нейроэндокринной, а о нейро-иммунно-эндокринной системе регуляции репродукции (30, 33).

Рилизинг-фактором двух главных гонадотропинов, ЛГ и ФСГ, является Гн-РГ, декапептид, синтезированный Schally и Guillemin в 1977 году. Гн-РГ синтезируется в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и поступает в систему воротного кровотока гипофиза в импульсном режиме. Для обеспечения нормальной секреции гонадотропинов достаточно поддержания стабильной частоты выброса физиологических количеств Гн-РГ. Изменение частоты выброса Гн-РГ меняет не только количество ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом, но и их соотношение, в то время как даже десятикратное повышение концентрации Гн-РГ ведет только к небольшому снижению выделения ФСГ и никак не меняет секреции ЛГ.

Частота выброса Гн-РГ у человека составляет 1 выброс в 70 - 90 минут и соответствует целому ряду биоритмов (чередованию фаз сна, колебанию скорости клубочковой фильтрации и желудочной секреции, частоте приливов во время климакса и т.д., что подтверждает гипотезу Kleitmann о существовании общего ритма с периодичностью около 90 минут, имеющего связь с базальным циклом покоя - активности (20), который объясняется геофизическими причинами (22, 37). Основными факторами, регулирующими частоту выделения Гн-РГ являются опиаты и альфа-адреноблокаторы (6, 12, 13). Пульсовой генератор ритма - аркуатное ядро - не нуждается для поддержания своей нормальной работы ни в каких влияниях со стороны других отделов нервной системы (1). В физиологических условиях пульсовой генератор получает информацию о выделении гонадотропинов гипофизом по системе короткой обратной связи, так как специальные сфинктеры регулируют градиенты давлений в воротной системе кровотока, и часть крови из гипофиза поступает не в кавернозный синус, а обратно в гипоталамус, что обеспечивает очень высокую местную концентрацию гормонов гипофиза в гипоталамусе (31). Синтез и секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе осуществляются одними и теми же клетками (7). На поверхности гонадотропов имеются рецепторы к Гн-РГ, плотность которых зависит от уровня стероидных гормонов в крови и от концентрации Гн-РГ. Соединение Гн-РГ с рецептором вызывает массивное поступление ионов кальция внутрь клетки, что через несколько минут ведет к выбросу запаса ЛГ и ФСГ в кровоток. Кроме того, Гн-РГ вызывает стимуляцию синтеза ЛГ и ФСГ и поддерживает целостность гонадотропов (40). Изменения частоты пульсового генератора меняет соотношение ЛГ и ФСГ, выделяемых гипофизом (24). Так, повышение ритма ведет к значительному повышению выброса ФСГ и к снижению выброса ЛГ. Частотная модуляция информации обеспечивает быстроту и надежность регуляции репродуктивной системы и ее устойчивость к помехам (4, 36). В лютеиновую фазу прогестерон через эндогенные опиаты урежает частоту пульсового генератора, причем данное действие определяется не концентрацией прогестерона, а длительностью его воздействия. Эстрадиол, действуя на гипоталамус и на гонадотропы (увеличение плотности рецепторов Гн-РГ), повышает амплитуду волны ЛГ /ФСГ (16, 39).

Прогестерон стимулирует образование в гипоталамусе ингибитора, устраняющего данное влияние эстрадиола (29, 35). Таким образом исключается возможность пика ЛГ в лютеиновую фазу, что могло бы нарушить созревание когорты фолликулов для следующего менструального цикла (11).

Гонадотропины являются главными регуляторами синтеза и секреции половых стероидов. Местом выработки половых стероидов в организме могут быть фолликулярный комплекс (тека интерна, тека экстерна, гранулеза и ооцит), желтое тело и строма яичника. Полноценность циклических изменений, обеспечивающих подготовку организма женщины к беременности, определяется качеством селекции и созревания доминантного фолликула. Основные закономерности фолликулогенеза были установлены рабочей группой профессора Ходжена на рубеже 1970-х и 1980-х годов (11). Ими были предложены термины рекрутирование, когорта, селекция, установление доминантности. Рекрутированием назван процесс перехода фолликулов из примордиальной стадии в антральную, так как только с этого времени процесс созревания становится зависимым от действия гонадотропинов. Процесс рекрутирования определяется внутрияичниковыми факторами и происходит постоянно, но образовать когорту - группу фолликулов, из которой выделится доминантный - смогут только те фолликулы, которые рекрутируются в последние 4 дня лютеиновой фазы предыдущего цикла (39). Число рекрутируемых фолликулов определяется скорее всего уровнем гонадотропинов в позднюю лютеиновую фазу и локальной концентрацией прогестерона в яичнике, что объясняет чередование овуляции в правом и в левом яичниках. Рост когорты фолликулов в раннюю фолликулярную фазу объясняется благоприятными условиями соотношения ЛГ и ФСГ и локальных концентраций эстрогенов и андрогенов. Действие ЛГ и ФСГ на фолликул строго специализировано: ЛГ стимулирует процесс синтеза андрогенов de novo клетками теки и практически не действует на клетки гранулезы, а ФСГ активирует ароматазную систему гранулезы, превращающую синтезированные в теке андрогены в эстрадиол (15).

Эстрогены и ФСГ тормозят атрезию преантрального фолликула и стимулируют пролиферацию клеток гранулезы, синтез рецепторов к ФСГ и индукцию рецепторов к ЛГ, начинающуюся на периферии фолликула и идущую к центру. Появление рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы больших фолликулов является предпосылкой для синтеза прогестерона желтым телом. ЛГ через стимуляцию андрогенного синтеза ограничивает и уменьшает синтез рецепторов к ФСГ, ЛГ, эстрадиолу в клетках фолликула. Синергизм действия ЛГ и ФСГ в раннюю фолликулярную фазу вызывает значительное усиление секреции эстрогенов яичником. Это в свою очередь индуцирует повышение индекса ЛГ/ФСГ, что смещает синтез половых стероидов в фолликулах в сторону преимущественного образования андрогенов. При нормальном развитии событий к 8 дню менструального цикла заканчивается селекция доминантного фолликула, главным свойством которого является способность усиливать эстрогенную продукцию в условиях дефицита ФСГ и полностью подавлять развитие других фолликулов когорты с помощью внутрияичниковых и гипоталамо-гипофизарных связей (8, 11, 18, 42). Если по какой-либо причине доминантный фолликул гибнет, должен вновь произойти рекрутский набор, так как ни один другой фолликул данной когорты не сможет принять на себя роль доминантного. Важную роль в процессе подавления других фолликулов играет полипептидный регулятор ингибин, избирательно подавляющий секрецию ФСГ, и фолликул-регулирующий протеин, избирательно подавляющий ароматазную активность гранулезы.

На 12 - 14 день цикла доминантный фолликул отвечает почти за всю продукцию эстрадиола в больших количествах, что вызывает пик ЛГ и ФСГ, являющийся причиной овуляции.

Важное значение для нормальной работы желтого тела имеет пик ФСГ в середине цикла, обеспечивающий индукцию синтеза рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы преовуляторного фолликула.

У здоровых женщин правильное развитие доминантного фолликула вызывает:

1. адекватную продукцию эстрадиола, обеспечивающую созревание эндометрия и накопление в его эпителии рецепторов к прогестерону и созревание шеечной слизи;
2. полноценную овуляцию;
3. подготовку рецепторов к ЛГ в гранулезе, долженствующей превратиться в желтое тело.

Таким образом, качество лютеиновой фазы определяется прежде всего процессами, происходящими в первую фазу цикла. По классификации ВОЗ 1976 года все нарушения эндокринной функции яичников делятся на 7 больших групп:

1. гипогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность;
2. нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность;
3. гипергонадотропная недостаточность;
4. анатомическая форма аменореи;
5. гиперпролактинемии;
6. гиперпролактинемии;
7. объемные процессы в гипоталамо-гипофизарной области, не меняющие секрецию пролактина (5).

Подавляющее большинство больных с нарушением функции яичников, обращающихся по поводу бесплодия, относятся ко 2-й группе нарушений по классификации ВОЗ - эугонадотропной гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Клинически в данной группе можно выделить подгруппу 2а - больные со спонтанными менструальными циклами - и подгруппу 2б - больные с аменореей. Для больных подгруппы 2а характерны недостаточность лютеиновой фазы вследствие нарушения созревания доминантного фолликула, нарушения овуляции и нарушения функции желтого тела, а также ановуляторные менструальные циклы, отличающиеся тем, что доминантный фолликул созревает, но не овулирует, в период атрезии доминантного фолликула происходит лютеинизация гранулезы и теки, сопровождающиеся резко сниженной продукцией прогестерона. Базальная температура при этом или не повышается, или повышается незначительно.

Недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция и аменорея как правило являются выражением степени эндокринных нарушений и часто выступают как стадии одной процесса (34).

Типичным выражением яичниковой недостаточности 2-го типа является повышение отношения ЛГ/ФСГ, сопровождается небольшой (в сравнении с гормон-продуцирующими опухолями) надпочечниковой и /или яичниковой гиперсекрецией андрогенов (5). Традиционно такие формы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции относили к синдрому поликистозных яичников. Однако данный термин оспаривается рядом авторов. С одной стороны, увеличение яичников может иметь место при синдроме Кушинга, андрено-генитальном синдроме, при гормон-продуцирующих опухолях, а иногда - у здоровых подростков. С другой стороны, у женщин с типичными проявлениями данного синдрома могут быть яичники нормальных размеров. Кроме того, при данном синдроме анатомические изменения яичников являются только следствием нарушенных гормональных взаимодействий в организме.

Поэтому предлагается называть данный вид патологии синдромом гиперандрогении с хронической ановуляцией (19). Со стороны гормональных изменений самыми характерными признаками являются значение отношения ЛГ/ФСГ больше 2 и повышение уровня андрогенов (тестостерона, андростендиона и ДГЭА-С) в периферической крови (17).

По сравнению со здоровыми женщинами, у которых главным эстрогеном в циркулирующей крови является эстрадиол, у женщин с синдромом гиперандрогении значительно повышен уровень эстрона, который может превышать концентрацию эстрадиола. Главным источником повышения уровня эстрона у таких больных является периферическая ароматизация андростендиона. Постоянная и монотонная продукция эстрона сенсибилизирует гипофиз к действию Гн-РГ, следствием чего является повышение отношения ЛГ/ФСГ, секретируемых гипофизом. В свою очередь, высокий уровень ЛГ ведет к чрезмерной стимуляции стромы яичника и теки, результатом чего является чрезмерная продукция андрогенов. В этих условиях резко нарушаются как процесс селекции доминантного фолликула, так и его полноценность, что ведет к опсоменорее, ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы и к аменорее (9, 27).

Гипоталамо-гипофизарная дисфункция при II типе яичниковой недостаточности является чисто функциональным нарушением, при котором нарушается положительная обратная связь. Этиология синдрома гиперандрогении с хронической ановуляцией до сих пор не известна. Доказано, что важную роль в развитии синдрома играют наследственность, центральные нарушения катехоламинов, психический стресс и ожирение (32).

Важную роль в развитии заболевания придают дисфункции коры надпочечников. У значительной части больных надпочечники очень чувствительны к стимуляции АКТГ. В связи с этим высказана гипотеза о секреции гипофизом специфического гормона, стимулирующего андрогены коры надпочечников с молекулярным весом около 60 000 (32). Часть больных является гетерозиготными носительницами дефекта С-21-гидроксилазы (38).

Кроме того, повышенную продукцию андрогенов клетками теки может вызвать и повышенный уровень инсулина за счет перекрытия специфичности инсулина и локальных факторов роста (3). Следовательно, гирсутизм и гиперандрогения могут быть проявлением глубоких метаболических расстройств.

Для гиперандрогенной недостаточности яичников характерно повышение амплитуды и частоты залпов ЛГ гипофиза (41).

Важную роль в патогенезе играет влияние андрогенов на уровень белка, связывающего тестостерон и эстрогены (ТЭСГ). При гиперандрогении и ожирении синтез ТЭСГ в печени снижается, что ведет к повышению активных концентраций эстрогенов и тестостерона в крови, в результате чего проявления гиперандрогении усиливаются. Есть указания на то, что важную роль в развитии синдрома играют ненаследственные внутриутробные влияния, и что гиперандрогения у матери может оказывать неблагоприятное влияние на созревание различных ферментных систем плода (25). При синдроме гиперандрогении меняется соотношение норадреналина и допамина, и возникающий дефицит допамина ведет к усилению выброса ЛГ.

Нарушение развития доминантного фолликула и овуляции при нормогонадотропной недостаточности яичников ведет к развитию НЛФ (23).

Выделяют 5 причин развития НЛФ: нарушение созревания фолликула; недостаточная стимуляция ЛГ во 2- фазу цикла; недостаточная и /или запоздалая лютеинизация преовуляторного фолликула; мягкие формы гиперпролактинемии; гиперандрогении различного происхождения (23). Гормональным проявлением НЛФ является снижение продукции прогестерона желтым телом, сопровождающееся нормальной или повышенной секрецией эстрадиола (относительная гиперэстрогения). На клеточном уровне НЛФ проявляется усилением клеточных делений (эндрометрий, молочная железа, миометрий). Клинически НЛФ проявляется предменструальным синдромом, нарушениями менструального цикла, снижением фертильности, доброкачественными опухолями молочных желез и миомой матки. Причинами бесплодия при НЛФ являются недостаточная зрелость эндометрия, затрудняющая нормальную имплантацию и недостаточный для поддержки ранней беременности уровень прогестерона (26).

1. The arcuate nucleus and the control of gonadotropin and prolactin secretion in the female rhesus monkey (Macaca mulatta). -Plant T.M., Krey L.S., Moossy J., McCormack J.T., Hess D.L., Knobil E. //Endocrinology, 1978, v. 102, N 1, p. 52-62.
2. Baltzer J., Mickan H. Kern Gynäkologie. 4. Aufl. Stuttgart: Thieme, 1985. -685 S.
3. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigrans syndrome: A common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. //American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1983, v. 147, N 1, p. 90-101.
4. Bohumil R.J. Pulsatile variations in hormone levels. //Biorythms and human reproduction. - Ferin M., Halberg F.,Richart R. M., Van de Wiele R. L. (Eds) New York: Wiley, 1974, p. 107-131.
5. Breckwoldt M. Störungen der Ovarialfunktion. //Reproduktionsmedizin. -Bettendorf J., Breckwoldt M. (Hrsg.). Stuttgart; New York: Fisher, 1989, S. 258-266.
6. Central electrophysiological correlates of pulsatile luteinizing hormone secretion in the rhesus monkey. -Wilson R. S., Kesner J.S., Kaufman J.M, Uemura T., Akema T., Knobil E. //Neuroendocrinology, 1984, v. 39, N 3, p. 256-260.
7. Childs G.V. Functional ultrastructure of gonadotropes: a review. //Morfology of hypothalamus and its connections. -Ganten D., Pfaff D. (Eds.). Berlin: Springer, 1986, p. 49-98.
8. Correlation of human follicular fluid inhibin activity with spontaneous an
d induced follicular maturation. -Murrs R.P., Lobo J.D., Campeau J.D., Nakamura R.M., Brown J., Ujita E.L., DiZerega G.S. //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1987, v. 64, N 1, p. 148-152.
9. Davis O.K., Ravnikar V. Induction of ovulation with Clomiphen Citrate. //Reproductive endocrine therapeutics. - Barbiery L., Schiff I. (Eds.). New York: A.R. Liss, Inc., 1988, p. 1-24.
10. Diedrich K., Wildt L. Neue Wege in der Behandlung ovarieller Funktionsstorungen. Teil 1. //Neue Wege in der Diagnostik und Therapie der Weiblichen Sterilität. -Diedrich K., Hrsg. -Stuttgart: F. Enke, 1987, p. 26-40.
11. DiZerega G.G., Hodgen G.D. Folliculogenesis in the primate ovarian cycle. //Endocrine review 1981, v. 2, N 1, p. 27-49.
12. The effect of morphine on the electrophysiological activity of the hypothalamic luteinizing hormone-releasing hormone pulse generator in the rhesus monkey. -Kesner J.S., Kaufman G., Wilson R. C., Kuroda G., Knobil E. //Neuroendocrinology, 1986, v. 43, N 6, p. 486-488.
13. Electrophisiological manifestation of luteinizing hormone releasing hormone pulse generator activity in the rhesus monkey: influence of a adrenergic and dopaminergic blocking agents. -Kaufman J.M., Kesner J.S., Wilson R.S., Knobil E. //Endocrinology, 1985, v. 116, N 4, p. 1327-1333.
14. Everett J.W. Central neural control of reproductive functions of the adenohypophysis. //Physiology review, 1964, v. 44, p. 373-431.
15. Falck B. Site of production of estrogens in rat ovary as studied by microtransplants. //Acta physiologica Scandinavica, 1959, v. 163, N 1, p. 1.
16. Ferin M., van Vugt D., Wardlaw S. The hypothalamic control of the menstrual cycle and the role of endogenous opioid peptides. //Recent progress in hormone research, 1984, v. 40, p. 441-485.
17. Givens J.R., Andersen R.N., Umstot E.S. Clinical findings and hormonal responses in patients with polycystic ovarian disease with normal versus elevated LH levels. //Obstetrics and gynecology, 1976, v. 47, N 4, p. 388-394.
18. Hoffmann F. Untersuchunden über die hormonale Regulation der Follikelreifung im Zyklus der Frau. //Geburtshilfe und Frauerheilkunde, 1961, Bd. 21, S. 554-560.
19. Infertility, contraception and reproductive endocrinology. Ed. by D.R. Mishell, Jr.; V. Davaian, 2-nd edition. - Oradell: Medical Economics Books, 1986. -IX, 688 p.
20. Kleitmann N. Sleep and wakefulness. - Chicago: Chicago University Press, 1963. -250 p.
21. Lakoski J.M. Cellular electrophysiologycal approaches to the central regulation of female reproductive aging. //Neural control of reproductive function. -J.M. Lakoski, J.R. Perez-Polo, D.K.Rassin (Eds.). -New York: Liss, 1989, p. 209-220.
22. Lavie P., Kripke D.F. Ultradian circa 1½ hour rhythms: A multioscillatory system. //Life sciences, 1981, v. 29, N 24, p. 2445-2450.
23. Leyendecker G., Wildt L., Plotz E.J. Die hypothamische Ovarialinsuffizienz.//Gynäkologe, 1981, Bd. 14, N 2, S. 84-103.
24. Lobo R.A. Polycystic ovary syndrome. //Infertility, contraception and reproductive endocrinology. Ed. by D.R. Mishell, Jr. and V. Davajan, 2-nd edition. - Oradell: Medical Economics Books, 1986, p. 319-336.
25. Mauvais-Jarvis P., Kutten F. Insuffisance gonadotrope dissociée (anovulation et dysovulation)
. //Médecine de la reproduction. Gynécologie endocrinienne. -Paris: Flammarion, 1982, p. 305-319.
26. The microinvironment of the human antral follicle: Interrelationships among the steroid levels in human antral fluid, the population of granulosa cells and the status of the oocyte in vivo and in vitro. -McNatty K.P., Smith D.M., Makris A., Osathanonolh R., Ryan K.J. //Journal of clinical endocrinology and metabolism, 1979, v. 49, N 6, p. 851-860.
27. Miller B.T. Peptide modulation of luteinizing hormone releasing hormone secretion. //Neural control of reproductive function. -J.M. Lakoski, J.R. Perez-Polo, D.K. Rassin (Eds.). New York: A.R.Liss, Inc., 1989, p. 255-271.
28. Mode of action of progesterone in the blocade of gonadotropin surges in the rhesus monkey. -Pohl C.R., Richardson W.D., Marshall G., Knobil E. //Endocrinology, 1982, v. 110, N 4, p. 1454-1455.
29. The Neuro-immune-endocrine connection. - Cotman C., Brinton R.E., Galaburda A., McEwen B.C. -New York: Raven Press, 1986. -150 p.
30. Page R.B. Pituitary blood flow. //American journal of physiology, 1982, v. 243, N 6, p. 427-442.
31. Parker L.N., Odell W.B. Control of adrenal androgen secretion. //Endocrine review, 1980, v. 1, N 4, p. 392-410.
32. Perez-Polo J.R. Introduction: Neuroimmune modulation of reproductive function. //Neural control of reproductive function. -J.M. Lakoski, J.R. Perez-Polo, D.K. Rassin (Eds.). -New York: A.R. Liss, 1989, p. 307-309.
33. Plotz E.J. Differentialdiagnose und Therapie ovarieller Funktionsstörungen: Richtlinien fur die Praxis. //Gynäkologe, 1981, Bd. 14, N 2, S. 145-148.
34. The pulsatile pattern of gonadotropin secretion and follicular development durung the menstrual cycle and in women with hypothalamic and hyperandrogenic amenorrhea. -Wildt L., Schwilden H., Werner G., Roll C., Brensing K.A., Vuckhaus J., Böhr M., Leyendecker G. //Brain and pituitary peptides II. - G. Leyendecker, H. Stock, L. Wildt (Eds.). -Basel: Karger, 1983, p. 28-36
.
35. Rushton W.A.H. Peripheral coding in the nervous system. //Sensory communication. -W.A. Rosenblith (Ed.). -New York: Wiley, 1961, p. 20-30.
36. Shapiro S. Compass on the 90-minutes sleep-dream cycle. //Sleep and dreaming. -Hartman E. (Ed.) -Boston: Little and Brown, 1970, p. 40-49.
37. An update of congenital adrenal hyperplasia. - New M.I., Dupont B., Pang S., Pollack M., Levine S.L. // Recent progress in hormone research, 1981, v. 37, p. 105-181.
38. Wildt L. Die endokrine Kontrolle der Ovarialfunktion und die Pathologie endokriner Ovarialfunktionsstörungen. // Neue Wege in Diagnostik und Therapie der weiblichen Sterilität. -Hrsg. von K. Diedrich. - Stuttgart: Enke, 1987, S. 1-25.
39. Wildt L. Hypothalamus. //Reproduktionsmedizin. - Hrsg. von Bettendorf G., Breckwoldt M. - Stuttgart: Fischer, 1989, S. 6-22.
40. Yen S.S.C. The polycystic ovary syndrome. //Clinical endocrinology, 1980, v. 12, N 2, p. 177-207.
41. Zeleznik A.J., Schuler H.M., Reichert L.C., Jr. Gonadotropin binding sites in the rhesus monkey ovary: Role of the vasculature in the selective distribution of human chorionic gonadotropin to the preovulatory follicle. //Endocrinology, 1981, v. 109, N 2, p. 356-362.

Гипогаламо-гипофизарно-гонадная система

Взаимодействие гормонов (ось ГГЯ выделена фиолетовым)

Гормональная система организма

Ось гипоталамус-гипофиз-яички (гипогаламо-гипофизарно-гонадная система) - это гормонально взаимосвязанная система органов. Семенники (яички) млекопитающих являются местом формирования половых клеток и выработки (Rommerts, 2004). - стероид, который содержит 19 атомов углерода и секретируется семенниками, представляет собой андроген, преобладающий у большинства млекопитающих. Тестостерон играет важную роль в размножении млекопитающих: необходим для поддержания половой функции, развития половых клеток и вторичных половых органов. У взрослых животных он оказывает дополнительное воздействие на мышечную и костную ткани, кроветворные процессы, свертываемость крови, уровень липидов в плазме крови, метаболизм углеводов и белков, психосексуальные и когнитивные функции. Во время формирования пола у плода млекопитающих тестостерон приводит к маскулинизации структур Вольфа и вызывает формирование внешних гениталий в виде мошонки и пениса. Кроме того, повышение уровня тестостерона в период полового созревания стимулирует соматический рост и вирилизацию у мальчиков.

Выработка андрогенов в семенниках регулируется главным образом лютеинизирующим гормоном (ЛГ) , тогда как для формирования половых клеток требуется скоординированное действие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и высокой внутри-семенниковой концентрации тестостерона, который вырабатывается клетками Лейдига под влиянием ЛГ (Rommerts, 2004). Паракринное взаимодействие между клетками Сертоли и половыми клетками также является важным компонентом регуляции сперматогенеза, хотя точная роль клеток Сертоли в регуляции развития половых клеток плохо понятна.

Функция семенников регулируется с помощью группы механизмов прямой и обратной связи, которые функционируют на уровне гипоталамуса, гипофиза и семенников. Так, волнообразная секреция (гонадотропин-рилизинг гормона) стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ, которая в свою очередь регулируется путем цепи обратной связи с участием половых гормонов, включая половые стероиды, а также ингибин и активин.

Тестостерон может превращаться в под влиянием . Преимущественно эстрогены, а не тестостерон подавляют ось гипоталамус-гипофиз-яички и снижают секрецию эндогенного тестостерона при введении экзогенных препаратов.

Секреция гонадолиберина гипоталамическими нейронами

Миграция нейронов, продуцирующих гонадолиберин, в процессе развития плода. Нейроны, продуцирующие гонадолиберии, происходят из области обонятельной пластинки (Schwanzel-Fukuda, Pfaff, 1989)и мигрируют вдоль обонятельных нервов в передний мозг и затем в место своего окончательного расположения в гипоталамусе. Такая упорядоченная миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов требует скоординированного действия молекул, определяющих направление адгезионных белков, таких, как продукт гена KALIG-1 и рецептор роста фибробластов, а также ферментов, которые помогают нейрональным клеткам прокладывать свой путь в межклеточном пространстве. Мутация любого из этих белков может воспрепятствовать процессу миграции и привести к возникновению дефицита гонадолиберина. У группы пациентов нарушение такой онтогенетической миграции гонадолиберинпродуцирующих нейронов в их окончательное место локализации в гипоталамусе приводит к заболеванию, которое носит название идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма, которое характеризуется дефицитом гонадолиберина и нарушением секреции гонадотропина гипофизом (Legouis et al., 1991).

Гипоталамус как интегрирующий центр мужской репродуктивной системы является интегрирующим центром репродуктивной системы и координирует регуляторные сигналы из высших центров и сигналы обратной связи из гонад (Knobil, 1980; Crowley et al., 1991). В гипоталамус поступает информация из центральной нервной системы, которая отражает влияние эмоций; стресса, света, обонятельных стимулов, температуры и других внешних факторов. Сигналы обратной связи от гонад включают стероидные гормоны (тестостерон и эстрадиол) и белковые гормоны (ингибин и активин).

Регуляция ЛГ и ФСГ волнообразной секрецией гонадолиберина. Гонадолиберин представляет собой главный регулятор секреции гонадотропина и увеличивает секрецию ЛГ и ФСГ клетками гипофиза как in vitro, так и in vivo. Волнообразный характер секреции гонадолиберина имеет важное значение для поддержания нормальной секреции ЛГ и ФСГ гипофизом (Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980; Shupnik, 1990; Crowley et al., 1991; Weiss et al., 1992). Непрерывное введение гонадолиберина или применение длительно действующих агонистов гонадолиберина приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ - явлению, известному как негативная регуляция(Belchetz et al., 1978; Knobil, 1980). Xaрактер секреции гонадолиберина (амплитуда и частота секреторных выбросом) определяет количественный и качественный состав сскретируемых гонадотропинов (Belchetz et al., 1978; Haiscnleder et al., 1988, 1991; Kim ct al., 1988a, 1988b; Yuan et al., 1988; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Заметное увеличение частоты выбросов гонадолиберина также приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и последующему уменьшению секреции ЛГ и ФСГ (Belchetz et al., 1978; Merccr et al., 1988; Shupnik, 1990). Электрофизиологическая активность гипоталамических нейронов, продуцирующих гонадолиберин, взаимосвязана с его периодическими секреторными выбросами.

Периодическое применение гонадолиберина индуцирует транскрипцию гена LH-р in vitro (Wicrman ct al., 1989; Shupnik, 1990; Weiss ct al., 1992). Непрерывное введение гонадолиберина усиливает транскрипцию только а-гена, но не генов Р-субъединицы ЛГ или ФСГ (Haiscnleder ct al., 1988). Периодическое применение гонадолиберина также изменяет полиаденилиронание мРНК составляющей ЛГ (Weiss ct al., 1992). Частота стимуляции гонадолиберином имеет важное значение для дифференциальной регуляции генов LH-Р и FSH-бета (Haiscnlcdcrct al., 1988). Болес высокая частота усиливает a-гены и LH-бета, a более низкая - FSH-бета, что стало основанием для предположения о том, что изменения частоты выбросов гонадолиберина могут быть одним из механизмов регуляции выработки двух функционально различных гонадотропинов с помощью одного гипоталамического рилизинг-гормона (Haiscnlcdcr et al., 1988). Непрерывная инфузия гонадолиберина или применение агониста гормона приводит к снижению уровня мРНК LH-p, в то время как уровень мРНК LH-a остается повышенным (Haiscnlcdcr ct al., 1988; Kim ct al., 1988a. 1988b; Yuan ct al.. 1988).

Значительная часть информации в отношении физиологии секреции гонадолиберина была получена при исследовании волнообразного характера изменений уровня ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин в норме, а также при изучении эффектов гормонзамещающей терапии с использованием гонадолиберина у больных с идиоматическим гипогонадотронпым гипогонадизмом (Urban ct al., 1988; Crowley ct al., 1991). Исследования таких пациентов с гипоталамическим дефицитом гонадолиберина показывают, что периодическое внутривенное введение этого гормона в количестве 25 нг-кг"1 позволяет воспроизвести нормальную волнообразную секрецию ЛГ со всеми се особенностями (Crowley ct al., 1991). Пиковый уровень гонадолиберина после внутривенного введения такой дозы гормона (500- 1000 пг-мл4) напоминает тот, который можно обнаружить у приматов в случае прямого забора крови из портальной системы гипофиза (Crowley ct al., 1991). У мужчин с идиоматическим гипогонадотрониым гипогопадизмом оптимальный интервал между повышениями уровня гонадолиберина составил 2 ч (Crowley et al., 1991). Увеличение частоты пульсов гонадолиберина ведет к прогрессивному снижению чувствительности к гонадолиберину ЛГ-продуцируюших нейронов (Rebar et al., 1976). Снижение частоты пульсов гонадолиберина или увеличение интервала между ними повышает амплитуду последующего секреторного выброса ЛГ. Существует линейная зависимость между логарифмом дозы пульса гонадолиберина и количеством секретируемых ЛГ, ФСГ и свободной а-составляющей (Spratt et al., 1986; Whitcomb et al., 1990). У взрослых мужчин амплитуда повышения уровня ЛГ в ответ на гонадолиберии значительно превышает амплитуду повышения уровня ФСГ.

Интенсивный забор крови у здоровых мужчин и женщин выявил обширный набор характеристик волнообразного изменения уровня ЛГ (Urban et al., 1988). Средние характеристики показателей колебаний уровня ЛГ у мужчин, по данным одного из недавних исследований (Urban ct al., 1988), выглядят следующим образом; интервал между секреторными выбросами 55 мин, продолжительность пиков ЛГ 40 мин, амплитуда пиков ЛГ 37 % от исходного уровня (увеличение на 1,8 mLU-мл-1)- Значительная вариабельность параметров изменений уровня ЛГ у здоровых мужчин и женщин в норме обусловливает необходимость предосторожностей при интерпретации небольших отклонений в частоте и амплитуде колебаний гормона. Частота забора крови и подход, используемый для количественной оценки параметров колебаний уровня гормона, могут оказывать значительное влияние на вероятность их ошибочной оценки (Urban et al., 1988).

Влияние гонадолиберина на гонадотропные клетки осуществляется посредством их связывания со специфическими мембранными рецепторами, которое приводит к агрегации рецепторов и кальцийзависимому выделению ЛГ (Conn ct al., 1981, 1982).

Секреция гонадотропина в гипофизе

Функциональное строение и развитие гипофиза

Обширные данные иммуноцитологических исследований свидетельствуют о том, что секреция ЛГ и ФСГ в гипофизе происходит в клетках одного типа (Moricrty, 1973; Kovacs ct al., 1985). Гонадотропы - клетки, секретирующие ЛГ и ФСГ, составляют примерно 10 - 15 % от общего количества клеток аденогипофиза () (Moricrty, 1973; Kovacs et al., 1985) и располагаются рассеянно по всему аденогипофизу вблизи кровеносных капилляров. Они легко обнаруживаются в гипофизе плода и неполовозрелых особей (Childs ct al., 1981), однако их количество до момента полового созревания остается небольшим. Кастрация приводит к увеличению количества, а также размера гонадотропных клеток. Клетки аденогипофиза происходят от общих мультипотентных клеток или клеток-предшественников. Генетический анализ мутаций, взаимосвязанных с нарушениями функции гипофиза, возникающими в процессе развития организма, позволили обнаружить молекулярные механизмы развития гипофиза и выделения отдельных клеточных линии (Ingraham et al., 1988; Scully, Rosenfield, 2002). Развитие эмбриона гипофиза и различных типов его клеток управляется скоординированной во времени экспрессией ряда транскрипционных факторов, содержащих гомеодомен. Три гомеобокссодержащих гена Lbx3, Lbx4 и Titfl играют важную роль в раннем органогенезе (Scully, Rosenfeld, 2002). Для клеточной специализации и пролиферации дифференцированных клеток необходима экспрессия транскрипционных факторов Pitl и Propl: Pitl содержит в своем составе POU-снецифический и ДНК-связывающий POU-гомеокомпонент (Scully, Rosenfeld, 2002). Ген Propl кодирует транскрипционный фактор с одним ДНК-связывающим компонентом. Мутации Pitl ассоциированы с дефицитом соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ) и пролактина, а мутации Propl помимо дефицита СТГ, пролактина и ТСГ связаны с недостатком ЛГ и ФСГ. Экспрессии Propl и Pitl предшествует экспрессия гена HESX1, мутации в котором связаны с септоптической дисплазией и пангипопитуитаризмом (Parks et al., 1999).

Биохимическое строение и молекулярная биология ЛГ и ФСГ

Семейство гипофизарных гормонов, имеющих гликопротеидную природу, включает ЛГ, ФСГ, ТСГ и (ХГ) (Sairam, 1983; Ryan ct al., 1987; Gharib ct al., 1990). Все эти гормоны являются гетеродимерами, состоящими из а- и P-составляющих. Первичная последовательность р-составляющих ЛГ, ФСГ, ТТГ и ХГ различных видов практически идентична, биологическая специфичность гормонов определяется разнородными P-составляющими. Значительная гомология между двумя составляющими свидетельствует об их общем происхождении от общего предкового гена. Каждая субъединица в отдельности не обладает биологической активностью, они могут оказывать какое-либо воздействие только после формирования гетеродимера. В составе гетеродимера они соединяются дисульфидными связями, расположение цистеиио-вых остатков имеет большое значение для правильной укладки и формирования трехмерной структуры гликопротеида (Sairam, 1983; Ryan et al., 1987; Gharib et al., 1990); a-составляющая ЛГ содержит две углеводные цепи, связанные с остатками аспарагина, тогда как в состав p-составляющая их может входить одна или две (табл. 21.1) (Baezinger, 1990); P-составляющая ХГ, кроме того, содержит О-связанные олигосахариды, которых нет в составе димера ЛГ (Cole ct al., 1984). Несмотря на то что свободные несвязанные а-субъединицы сскрстируются гипофизом в кровяное русло, принято считать, что секреция свободных P-составляющих таким путем практически не происходит. Возникновение хорионического гонадотропина как самостоятельного гонадотропина в ходе эволюционного развития произошло сравнительно недавно (Komfeld, Kornfcld, 1976; Fiddcs ct al., 1984). В отличие от ЛГ, который можно обнаружить в гипофизе значительного числа видов, ХГ найден только в плаценте некоторых видов млекопитающих, а именно у лошадей, бабуинов и человека (Fiddcs et al., 1984); а- и p-составляющие ЛГ и ФСГ кодируются различными генами (Fiddes et al., 1984). Кластер генов p-составляющие ЛГ-ХГ у человека включает семь ХГ-подобных генов, один из которых - ген liLH-бета (Fiddes ct al., 1984). Общая организация гена р-субъединицы ЛГ, состоящего из четырех экзонов и трех нитронов, подобна строению генов р-субъединиц других гликопротеидных гормонов.

Регуляторная роль ЛГ

Секреция тестостерона клетками Лейдига находится под контролем ЛГ, который связывается с рецепторами, сопряженными с G-белком, на клетках Лейдига и активирует сигнальный путь циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Рецептор лютеинизирующего гормона-хориопического гонадотропина (ЛГ-ХГ-рецептор) характеризуется гомологией с другими рецепторами, сопряженными с G-белком, такими, как родопсин, адренергические, ФСГ- и ТТГ-рецепторами(McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990). Рецепторы, сопряженные с G-белком, представляют собой трансмембранные белки, обладающие общим структурным мотивом, включающим семь проникающих через мембрану доменов. Эти семь доменов расположены на карбоксильном конце молекулы, который содержит также небольшой участок с цитоплазматической локализацией. В его последовательности находятся несколько сериновых и треониновых остатков, которые могут подвергаться фосфорилированию (McFarland et al., 1989; Sprengel et al., 1990).

Лютеииизирующий гормон стимулирует активность фермента, расщепляющего боковые цепи, (side-chain cleavage enzyme) (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982) - фермента, ассоциированного с цитохромом Р450, который катализирует превращение {холестерина в прегненолон, ограничивающий скорость этапа биосинтеза тестостерона. Этот гормон увеличивает поступление холестерина к ферменту, расщепляющему боковые цепи, таким образом, увеличивая эффективность реакции превращения холестерина в прегненолон (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Регуляторный белок стероидогенеза (steroidogenesis acute regulatory protein, STAR) делает холестерин доступным для комплекса, расщепляющего боковые цепи, и регулирует скорость биосинтеза тестостерона (Clark, Stocco, 1996). Периферический рецептор бензодиазипина, митохондриальный белок, связывающий холестерин, который принимает участие в транспорте холестерина и представлен в большой концентрации на внешней митохондриальной мембране, также предлагается на роль активного регулятора процесса стероидогеиеза. К долговременным эффектам ЛГ относятся стимуляция экспрессии генов и синтеза ряда ключевых ферментов пути биосинтеза стероидов, включая фермент, расщепляющий боковые цепи, 3-р-гидроксистероид дегидрогеназу, 17-а-гидроксилазу и 17,20-лиазу (Simpson, 1979; Mori, Marsh, 1982). Несмотря на то что ЛГ активирует также сигнальный путь фосфолипазы С, остается неясным, насколько это имеет важное значение для ЛГ-опосредованной стимуляции выработки тестостерона. Кроме того, в контроле стероидогеиеза в клетках Лейдига принимают участие инсулиноподобный фактор роста I; белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста; ингибины, активины, трансформирующий фактор роста-p, эпидермальный фактор роста, интсрлейкин-1, основной фактор роста фибробластов, гонадолиберии, вазопрессин и еще одна группа плохо охарактеризованных митохондриальных белков.

Регуляторная роль ФСГ у самцов млекопитающих

ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует выработку ряда белков, в числе которых ингибинподобные пептиды, трансферрин, андрогенсвязывающий белок, рецептор андрогенов и 7-глутамилтранспептидаза. Вместе с тем роль ФСГ в регуляции процесса сперматогенеза остается малопонятной. Преобладает точка зрения, согласно которой ЛГ действует на клетки Лейдига, стимулируя выработку в большом количестве тестостерона (Boccabella, 1963; Steinberger, 1971; Sharpe, 1987). Затем тестостерон влияет на сперматогонии и сперматоциты, инициируя процесс их мейотического деления. Предполагается, что ФСГ необходим для спермогенеза, т. е. процесса созревания, в котором спсрматиды развиваются в зрелые сперматозоиды. Однако данные экспериментов на животных и исследований пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом после лечения гонадотропинами показывают, что ФСГ играет более сложную роль в поддержании количественно нормального сперматогенеза.

У крыс и нечеловекообразных приматов тестостерон сам по себе может поддерживать сперматогенез в случае применения после удаления гипофиза или перерезания ножки гипофиза (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Однако, если тестостерон применяется спустя некоторое время (через несколько недель или месяцев) после подобной операции, его эффективность в отношении восстановления сперматогенеза существенно снижается. Сперматогенез, который поддерживается у самцов грызунов и нечеловекообразных приматов с удаленным гипофизом путем введения тестостерона, является качественно, но не количественно нормальным (Marshall et al., 1983; Sharpe et al., 1988; Stager et al., 2004). Более эффективной для повторной инициации сперматогенеза по сравнению с тестостероном оказалась его комбинация с ФСГ (Stager et al., 2004). Таким образом, несмотря на то что ЛГ сам по себе может поддерживать или повторно инициировать сперматогенез, для количественно нормальной продукции спермы необходим ФСГ.

У мужчин, у которых дефицит ЛГ и ФСГ возник в препубертатном возрасте, ЛГ или хорионический гонадотропин человека сами по себе не могут инициировать сперматогенез (Bardin et al., 1969; Matsumoto et al., 1983, 1984; Finkel etal., 1985). Однако если дефицит гонадотропинов развивается после того как у пациента произошло половое созревание, ЛГ и чХГ могут самостоятельно инициировать повторно качественно нормальный сперматогенез (Finkel et al., 1985). Таким образом, ФСГ необходим для инициации процесса сперматогенеза, но после его начала для его поддержания достаточно высоких доз тестостерона. Этот факт позволяет предполагать, что ФСГ может принимать участие в определенном виде “программирования", происходящем в период полового созревания, после чего ЛГ может самостоятельно поддерживать процессы развития и созревания половых клеток.

Концентрация андрогенов в семенниках намного выше, чем в сыворотке крови. Однако касательно высокого уровня тестостерона в семенниках существуют достаточно разноречивые мнения (Sharpe, 1987; Sharpe etal., 1988; Stager etal., 2004). Например, стимулирующий эффект экзогенного тестостерона па сперматогенез у крысы не связан с пропорциональным увеличением его внутрисемеиникового уровня. У взрослых обезьян с удаленным гимофизом или после введения антагоиистов гонадолиберина, которым вводили тестостерон, наблюдается прямая зависимость между уровнем тестостерона в семенниках и сперматогенезом (Stager et al., 2004). Метод посмертного сбора тканей семенников влияет на оценки внутрисеменииковой концентрации тестостерона (Stager et al., 2004). Таким образом, взаимосвязь между внутрисеменниковой концентрацией тестостерона, ФСГ и сперматогенезом остается малопонятной. Рецепторы андрогенов обнаруживаются на клетках Сертоли и перитубулярных клетках, на некоторых клетках Лейдига и эндотелиальных клетках небольших артериол. В то же время нам неизвестно о наличии рецепторов андрогенов на половых клетках. Принято считать, что влияние андрогенов на сперматогенез опосредовано через клетки Сертоли, хотя возможно, что тестостерон может также непосредственно действовать на развитие половых клеток. Тестостерон влияет па секрецию белков как сферическими спсрматидами, так и клетками Сертоли. Максимальная экспрессия рецепторов андрогенов наблюдается в стадии VI-VII сперматогенного эпителия, тестостерон регулирует апоптоз половых клеток в зависимости от стадии их развития.

Для трансдукции сигнала ФСГ к половым клеткам требуется участие клеток Сертоли, поскольку рецепторы ФСГ имеются на этом типе клеток, но отсутствуют на половых клетках. Рецептор ФСГ также представляет собой полипептид, сопряженный с G-белком, состоящий из гликозилированиого внеклеточного домена, который соединяется с С-концевым участком, содержащим 7 трансмембранных участков (Sprengel et al., 1990).

Обратная связь в регуляции секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов

Обратная регуляция с помощью тестостерона

Тестостерон занимает важное место в регуляции секреции гонадотропинов у самцов посредством обратной связи. У ряда экспериментальных животных после кастрации резко повышается уровень ЛГ и постепенно ФСГ (Yamamoto et al., 1970; Badger et al., 1978). После кастрации повышается уровень мРНК ЛГ-а и I (Gharib et al., 1986) и ФСГ-р (Gharib et al., 1987), при этом изменения содержания ФСГ-а выражены в гораздо меньшей степени.

Посткастрационное повышение содержания ЛГ в сыворотке крови и уровня мРНК ЛГ-р обусловлено как изменением количества гонадотропных клеток, так и гипертрофией отдельных гонадотропов (Childs et al., 1987). Введение тестостерона, начатое сразу после кастрации или вскоре после нее, может ослаблять посткастрационный рост уровня мРНК ЛГ-а и -р, a также уровня ЛГ в сыворотке крови, однако незначительно влияет на уровень мРНК ФСГ-р (Gharib et al., 1986, 1987).

Тестостерон оказывает комплексное влияние на секрецию и синтез ФСГ

Суммарный эффект in vivo применения тестостерона у мужчин в норме заключается в снижении уровня ФСГ в сыворотке крови (Swerdloff et al., 1979; Winters et al., 1979). Однако прямое воздействие тестостерона на выделение ФСГ на уровне гипофиза стимулирующее (Steinberg, Chowdhury, 1977; Bhasin et al., 1987; Gharib et al., 1987). В культуре изолированных клеток гипофиза тестостерон увеличивает выделение ФСГ в среду (Steinberg, Chowdhury, 1977). Это сопровождается увеличением уровня мРНК ФСГ-р в 3-4 раза (Gharib et al., 1990). У интактных самцов мыши при блокировании действия гонадолиберина путем применения его антагониста тестостерон повышает уровень ФСГ дозозависимым образом (Bhasin et al., 1987). Показано, что у кастрированных животных, которым вводили антагонист гонадолиберина, введение тестостерона в постепенно увеличивающихся дозах сопровождается ростом уровня ФСГ в сыворотке крови. Эти данные показывают, что стимулирующий эффект тестостерона на уровень ФСГ в сыворотке крови опосредован не столько воздействием на гонадальный ингибитор ФСГ, сколько непосредственным влиянием на уровне гипофиза. Тестостерон повышает уровень мРНК ФСГ-р, но не ЛГ-р. В то же время у интактных самцов животных тестостерон подавляет стимулированную гонадолиберином секрецию ФСГ, что в результате приводит к снижению уровня ФСГ в сыворотке крови.

При введении человеку и крысам тестостерон в норме подавляет секрецию ЛГ (Santen, 1975; Matsumoto et al., 1984; Veldhuis et al., 1984). Такие подавляющие эффекты проявляются преимущественно на гипоталамическом уровне - это заключение подтверждает факт снижения тестостероном частоты секреторных выбросов ЛГ у мужчин с нормальными гонадами (Matsumoto, Bremncr, 1984; Schcckter et al., 1989; Finkclstcin et al., 1991a). Андрогены не оказывают прямого воздействия на уровень мРНК ЛГ-р в монослойной культуре клеток гипофиза крысы. Сходным образом у самцов крыс после введения антагониста гонадолиберина введение тестостерона, в постепенно увеличивающихся дозах, приводит только к росту уровня мРНК ФСГ-р, но не мРНК ЛГ-р (Bhasin et al., 1987). В отличие от крыс у людей, больных идиоматическим гипогонадотропным гипогонадизмом, амплитуда колебаний ЛГ, вызванных и поддерживаемых периодическим введением гонадолиберина, уменьшается после введения тестостерона, что свидетельствует о том, что у человека тестостерон оказывает дополнительное воздействие на уровне гипофиза, ослабляя секрецию ЛГ в ответ на стимуляцию гонадолиберином (Matsumoto et al., 1984; Schekter et al., 1989; Finkelstein et al., 1991a). Эти исследования показывают, что у мужчин тестостерон или один из его метаболитов ингибируют секрецию гонадотропина на уровне гипофиза и гипоталамуса.

Ингибирующий эффект тестостерона опосредован непосредственно тестостероном и опосредованно его метаболитами - эстрадиолом и дигидротестостероном. Применение ингибиторов ароматазы или 5-а-редуктазы сопровождается увеличением концентрации ЛГ, что согласуется с представлениями о роли эстрадиола и дигидротестостерона в усилении ингибирующего воздействия тестостерона в цепи обратной связи (Santen, 1975; Finkelstein et al., 1991b; Gormley, Rittmaster, 1992). Однако применение не поддающегося ароматизации андрогена дигидротестостерона также подавляет секрецию ЛГ в соответствии с предположением о том, что а

Основой репродуктивной системы женщины является связь гипоталамус - гипофиз - яичник, правильное функционирование которой обеспечивает созревание полноценной яйцеклетки, изменение структуры эндометрия, необходимое для нормальной имплантации эмбриона, правильное функционирование эпителия маточных труб для продвижения оплодотворенной яйцеклетки в матку, имплантацию и сохранение ранней беременности.

Высшим органом регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы является центральная нервная система, путем целого комплекса прямых и обратных взаимодействий обеспечивающая стабильность работы системы репродукции.

Гипоталамус (участок головного мозга) является центром регуляции менструального цикла. С помощью рилизинг-гормонов гипоталамус управляет работой гипофиза (железа в основании головного мозга). Гипофиз в свою очередь регулирует работу всех желез внутренней секреции - вырабатывает фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Под влиянием гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ и пролактина) осуществляются циклические изменения в яичниках - созревание яйцеклетки и овуляция.Так же уровень АМГ- гормон вырабатывается фолликулами яичников женского организма, показатель репродуктивной возможности конкретной женщины.Средними показателями уровня антимюллерова гормона являются цифры от 1 до 12 нг/мл. эти показатели свидетельствуют о высоком овариальном резерве.Амг для эко должно быть не менее 1,0 нг/мл

При большинстве гипоталамо-гипофизарных заболеваний у женщин развивается менструальная дисфункция вплоть до аменореи.

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность

Эта патология характеризуется снижением уровня гормонов гипоталамуса, приводящее к гипоменструальному и гиперменструальному (реже) синдрому, - скудные или обильные менструации.

У женщин с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью матка уменьшена, шейка матки имеет коническую форму, трубы удлиненные, тонкие, извитые, влагалище узкое. Такое патологическое состояние называют половым инфантилизмом. Такие анатомические особенности половых органов играют определенную роль в происхождении бесплодия, но основное значение имеет отсутствие овуляции.

Диагностика гипоталамо - гипофизарной дисфункции

Для диагностики нарушений в гипоталамо-гипофизарной-яичниковой системе необходим весь спектр клинико-лабораторных, биохимических исследований крови, исследований на гормоны, рентгенологический снимок черепа (области турецкого седла, где находится гипофиз). Информативным является измерение базальной температуры. В период овуляции отмечается увеличение ректальной температуры в среднем на 1 °С. При недостаточности лютеиновой фазы отмечается укорочение второй фазы цикла, разница температуры в обе фазы цикла составляет менее 0,6 °С.

Проводится ультразвуковое сканирование роста фолликулов и толщины эндометрия в течение всего менструального цикла.

Проводится биопсия эндометрия за 2-3 дня до начала менструации, позволяющая определить функциональные возможности эндометрия, лапароскопия.

Информативным методом исследования гипофиза является компьютерная томография (КТ). Рентгеновское КТ-исследование головы позволяет выявить изменения плотности гипофиза, дифференцировать микро- и макроаденомы, «пустое» седло и кисты от нормальной ткани гипофиза.

Для диагностики новообразований гипоталамо-гипофизарной области применяется МРТ-исследование. Нормальный гипофиз на МРТ имеет очертания эллипса. МРТ позволяет различить стебель гипофиза, малейшие изменения структуры гипофиза, отдельные кисты, кистозную опухоль, кровоизлияния, кистозное перерождение гипофиза. Преимущество МРТ - исследования в отсутствии рентгеновского облучения, что дает возможность многократно проводить обследования больного в динамике.

Нередко нарушения функционального состояния такой системы регуляции приводят женщин к бесплодию. Одной из причин такого сбоя являются эндокринные заболевания, которые приобретают с этим статус опосредованного фактора бесплодия.

Такие патологии, как дисфункция щитовидной железы, повышение уровня пролактина, метоболический синдром, инсулинорезистентность, избыток жировой ткани, вялотекущие воспаления, хронический или острый стресс могут препятствовать зачатию и течению беременности. Как правило, это происходит в связи с вытекающими из вышеперечисленных заболеваний следующими нарушениями в женском организме:

• ановуляция;
• недостаточный оогенез (результат – недостаточность лютеиновой фазы);
• плохое качество яйцеклеток;
• неподготовленность эндометрия к имплантации эмбриона.

Женский организм является совершеннейшей биологической системой, которую, как и само понятие здоровья, невозможно разделить на части. Все системы и органы взаимосвязаны между собой и постоянно оказывают влияние друг на друга. Поэтому закономерным является факт того, что нарушения в одном органе будут мешать нормальному функционированию другого. То же самое происходит и с репродуктивной системой, направленной на реализацию важнейшей функции в организме – размножения, продолжения рода. Если в ней что-то «сломалось», то целесообразно будет искать «поломку» в других системах. При этом произойти такое нарушение могло задолго до того, как дало о себе знать осложнениями на репродуктивной функции организма. Просто раньше мы ее пропустили и не заметили. Выход из данной ситуации банален: вылечите женщину – и она сможет забеременеть и родить здорового малыша, в том числе с применением методов ВРТ.

Однако следует учитывать, что организм требует наведения полного порядка. Если вылечить что-то одно, то даже удачно произошедшее зачатие может не закончиться благополучной беременностью. Необнаруженная проблема сама по себе не исчезнет, впоследствии такие состояния, как дисфункция щитовидки или инсулинорезистентность могут усугубиться выросшей миомой и другими тяжелыми женскими патологиями. Следовательно, женщина должна на протяжении всей своей жизни тщательно следить и заботиться о своем здоровье, чтобы впоследствии не оказалось поздно наводить порядок в хроническом бардаке (просто не хватит времени).

Факторы, усугубляющие обстоятельства

1. Вдобавок к имеющимся заболеваниям может добавиться стресс , а точнее усугубить и так нелегкое положение женских органов и систем. Недооценивая влияние стрессорных гормонов на организм, женщина допускает грубую ошибку. Терапия острого или хронического стресса часто помогает пациенткам улучшить шансы на благополучную беременность. Поэтому при бесплодии необходимо обязательно определить с помощью дополнительных исследований уровень гормонов стресса в организме, которые помогут определить качество стресса и длительность его при условии хронического течения.

2. Учеными замечено, что проблема бесплодия часто затрагивает либо обеспеченных , либо малообеспеченных женщин. Реже патологиями репродуктивной системы страдают представительницы средних слоев населения. Так на основании результатов исследований было доказано, что женщины занимающие руководящие посты либо отвечающие за бизнес (не принципиально свой или нет) в итоге страдают от недостаточности лютеиновой фазы и связанных с данной патологией бесплодием или невынашиванием по причине дисфункций эндометрия и анормальностью желтого тела. Служащие среднего звена с ответственностью и стрессами сталкиваются в разы меньше, поэтому состояние их здоровья существенно лучше.

3. Методы ВРТ бесспорно направлены на преодоление диагноза бесплодия. Однако необходимо трезво оценивать ситуацию. Любое искусственное оплодотворение будет иметь наибольший показатель эффективности в то же время, что и зачатие естественным способом. Природа выделила для этого женщине время между 20 и 30 годами. После тридцатилетнего порога происходит физиологическое снижение репродуктивной функции организма, а после 35 – данная проблема становится еще значительнее. Результативность ЭКО в 25-30 лет была бы по естественным причинам гораздо выше. Однако о лечении методами ВРТ женщины начинают задумываться, когда время уже упущено в 30-40. Из этого не следует, что шансов не осталось, но искать причину, которая привела к бесплодию, и проводить лечение в нужном направлении придется более тщательно и трудоемко, дабы не упускать драгоценного времени, оставшегося в ограниченном количестве.

Natural Procreative Technology или Напротехнологии

Сегодня врачи пришли или, можно сказать, вернулись к новому (а точнее хорошо забытому старому) направлению лечения женских патологий. Построено оно на принципе выявления причины нарушения и ее устранении с последующей рекомендацией женщине попробовать естественно зачать ребенка. Другими словами, как уже и говорилось выше, женщине сначала надо полностью восстановить свое здоровье, даже если впоследствии она в любом случае будет направлена на преодоление бесплодия с помощью ВРТ. Ведь только такой подход может повысить шансы на большую эффективность ЭКО. Тому подтверждением стали множественные случаи неудачных попыток лечения бесплодия, заставляющие даже саму женщину задуматься, что причина такого положения кроется глубже, чем казалось.

Однако такой путь долог и кропотлив, поэтому многие врачи и пациентки им пренебрегают. Но ведь нет ничего удивительного в неудачах после ЭКО, если будущая мама заведомо нездорова. Ни одному ребенку не захочется полноценно развиваться в «засоренном доме». Поэтому рекомендация здесь одна: начинайте лечение бесплодия с квалифицированного, качественного, всестороннего и глубокого обследования своего организма.